小细胞肺癌中神经内分泌–簇状细胞谱系可塑性的最新进展

神经内分泌（NE）肿瘤是一类高度侵袭性的恶性肿瘤，其特征由 ASCL1 等谱系转录因子所界定，其中一类簇状细胞样（tuft cell-like）亚群依赖 POU2F3。小细胞肺癌（SCLC）作为典型的神经内分泌肿瘤，具有多种分子亚型（包括 ASCL1⁺、NEUROD1⁺、POU2F3⁺，以及可能的 YAP1⁺），并表现出明显的肿瘤内亚型异质性。虽然肺神经内分泌细胞（PNECs）被认为是 SCLC 的主要起源细胞，但越来越多的证据表明，具有干细胞特征的肺基底细胞同样能够分化为PNECs 和簇状细胞。基底细胞同时具备神经内分泌与簇状肿瘤命运的能力，具有重要的研究和潜在临床意义，但其分子机制尚未完-全阐明。

Ireland 等人在《Nature》发表的最新研究系统探讨了神经内分泌–簇状肿瘤异质性的形成机制以及簇状样肿瘤在 SCLC 中的发生过程 (1)。研究团队利用细胞类型特异性的基因工程小鼠模型（GEMMs），分别从 Krt5⁺/Trp63⁺ 基底上皮细胞或 PNECs 启动肿瘤形成。来源于基底细胞的肿瘤重现了完整的 SCLC 转录谱系，包括 POU2F3⁺ 簇状样状态、神经元样状态以及 ASCL1⁺ 神经内分泌状态；而来源于 PNECs 的肿瘤则保持谱系限制。单细胞 RNA 测序和 ATAC-seq 分析显示，基底来源肿瘤具有清晰的分化轨迹，并在簇状谱系增强子区域呈现更高的染色质开放程度。MYC 激活可抑制 ASCL1 依赖的转录程序并重塑增强子图谱，而 PTEN 缺失则通过增强 PI3K-AKT 信号稳定簇状细胞身份并增加肿瘤异质性。研究结果确立了基底细胞作为多谱系潜能储备库的地位，并强调 MYC 驱动的染色质重塑在 SCLC 亚型多样化中的关键作用。

本研究中使用了 GeneTex 的 Cytokeratin 5 抗体 [2C2]（GTX60580）作为基底上皮细胞谱系标志物，用于免疫荧光和免疫组织化学实验，以识别和可视化肺组织切片中的 Krt5⁺ 基底上皮细胞，并确认肿瘤样本的基底细胞来源。

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c-Myc antibody (GTX103436)

AKT antibody [N3C2], Internal (GTX121937)

Reference:

(1) Nature. 2025 Nov;647(8088):257-267. doi: 10.1038/s41586-025-09503-z. Epub 2025 Sep 17.

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